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Imitando a la Naturaleza: Diseño Molecular de un Virus

 

Cuando se inicia una nueva investigación uno nunca sabe que tan lejos podrá llegar, aunque uno supone que no tan lejos porque suele pasar que en ciencia uno va caminando muy lentamente. Pocos son los que han encontrado en su investigación la rendija que los llevará al otro lado, ese lado tan anhelado pero poco visitado. Eso es lo que pensaba hasta hace unos meses cuando los resultados de mi investigación empezaron a mostrar que el tiro por el que apostamos dio al blanco y así lo confirmaban experimentos sucesivos.

La Composición Determina La Función

Empezaré explicando lo básico. Como todos saben toda la materia está hecha de átomos y moléculas y dependiendo de cómo estén arreglados en el espacio y tiempo es como serán sus propiedades. Esto también aplica para la materia biológica, la que está compuesta de biomoléculas, ya sabes, proteínas, ácidos nucleicos (ADN o ARN), lípidos y carbohidratos. La materia biológica también está ordenada en el espacio y tiempo aunque, no está de más decirlo, particularmente de manera muy precisa y compleja. Me detendré a explicar con más detalle este dato que es sumamente importante. Debido a su carácter polimérico1, las biomoléculas forman estructuras regulares; esto significa que despliegan ciertos grupos químicos con orientación espacial fija, lo cual condiciona las interacciones que establecen con otras biomoléculas tanto en el tiempo y espacio y, por lo tanto, las propiedades de esa biomolécula en particular están determinadas. Por interacciones me refiero a fuerzas de atracción o repulsión hacia otros grupos químicos desplegados por otras (bio)moléculas, incluyendo las moléculas de agua. Todo esto depende en última estancia de la composición particular de la biomolécula. Es decir la composición de las biomoléculas codifica para su funcionalidad. Así es que conociendo la composición de una biomolécula en particular y sabiendo como se despliega en el espacio es posible predecir y modificar sus propiedades, o bien crear una biomolécula desde cero o de novo con ciertas propiedades. Esto es uno de los paradigmas más importantes de la química actual, es el engranaje que mueve la maquinaria de la (bio)nanotecnología. Se puede intuir la gran capacidad que tiene para revolucionar el estado actual de la tecnología.

Esta impresionante capacidad actual de la química es resultado de las pasadas décadas de estudio intensivo y acelerado de las propiedades básicas de la (bio)materia y de entender sus interacciones, desarrollar modelos para cuantificarlas y poder predecir sus efectos. A la par, han llegado otros desarrollos tecnológicos que permiten un rápido estudio de la ingeniería biomolecular, microscopios de fuerza atómica (que permiten ver y manipular átomos y moléculas individuales), de fluorescencia (entender interacciones y dinámicas), estandarización de métodos de biología molecular (para poder producir cualquier proteína exista o no en la naturaleza).

Diseñando (Bio)Moléculas Con Propiedades Específicas

Con esta capacidad para predecir las propiedades de nuevas (bio)moléculas los científicos hemos empezado a preguntarnos: ¿podemos diseñar (bio)moléculas que puedan imitar estructuras de la naturaleza tales como las encontradas en la fotosíntesis (para obtención de energía), o las capsulas virales (para tener sistemas de entrega de medicamentos mucho más eficientes) y usarlas para nuestro beneficio? La respuesta es sí.

Diseñando Partículas Virales Artificiales

Cuando inicié mi proyecto de doctorado mis supervisores me decían que no teníamos necesariamente que lograr lo que estaba planteado por escrito en la propuesta de anteproyecto, que usualmente, aunque se tiene como objetivo, no se alcanza. Bien, si la naturaleza ya lo ha logrado, ¿por qué no usarla como fuente de inspiración?

Si tomamos un virus muy sencillo, como el virus del mosaico del tabaco (VMT) y analizamos sus componentes, podemos distinguir que está compuesto por una sola molécula de ARN recubierta por alrededor de 2000 copias de una proteína, formando una estructura alargada de aproximadamente 300 nanómetros (parecen rodillos rígidos) donde el ARN se encuentra en el interior (ver figura 1). Parece ser que la cápsula (el recubrimiento) es bastante sencilla, solo un tipo de proteína que se ordena alrededor del ARN. ¿Como está diseñada esta proteína que al mezclarla con el ARN forma espontáneamente estructuras regulares capaces de infectar células de las hojas del tabaco? Como se pueden dar cuenta, el diseño mínimo de una partícula viral recae en el diseño de la cubierta proteínica, ya que básicamente ella realiza todas las funciones esenciales.

VirusMT

Figura 1. Virus del Mosaico del Tabaco (VMT). 1) ARN 2) Sub-unidad proteínica de la cubierta 3) Partículas virales ensambladas (Crédito de la imagen: Splette)

Si analizamos la proteína de la cubierta del virus podemos distinguir partes de ella que realizan funciones fundamentales (ver figura 2), 1) unión al ácido nucleico (ARN), 2) Auto-ensamblaje alrededor del ARN (establece interacciones entre proteínas adyacentes de manera coordinada y ordenada) 3) Estabilidad coloidal (evita que partículas virales ya formadas empiecen a agregarse entre sí o se insolubilicen, ya que partículas grandes tienden a precipitarse en solución).

Tobacco_Mosaic_Virus_structure

Figura 2. Sub-unidad proteica de la cubierta del virus del mosaico del tabaco

 Codificando La Funcionalidad En La Composición Química

¿Cómo codificar estas funciones a nivel molecular en proteínas artificiales? Imitando la química de los virus. Si se toma una secuencia de aminoácidos (de lo que están hechas las proteínas) con alta densidad de carga positiva entonces se podrán unir a los ácidos nucleicos que son negativos. Si se une a esta otra secuencia con propiedades de auto-ensamblado entonces podrás dirigir la condensación del ácido nucleico en estructuras alongadas de forma cooperativa. La propiedad de auto-ensamblado es fundamental para hacer emerger la cooperatividad, propiedad que es ubicua en todos los sistemas biológicos y que asegurará que las partículas entre el ARN y la proteína estén ensambladas completamente y por lo tanto la información genética del ácido nucleico esté protegida. La última función requerida es la estabilidad coloidal que se puede lograr si se añade una secuencia de aminoácidos que den solubilidad al agregado. Estas propiedades permitirán que las partículas penetren las células y entreguen el cargamento de ADN. No está de más decir que una partícula viral artificial formada de esta forma es totalmente segura ya que no es capaz de replicarse e infectar nuevas células ya que esas funciones no están codificadas en la cubierta diseñada.

Después de una larga labor produciendo estas proteínas, en una de esas noches largas que pasarán a la posteridad, sentado enfrente del microscopio vislumbre una imagen increíble, una serie de estructuras alargadas esparcidas por la superficie. Eran mis partículas virales con las que habíamos soñado años antes. Unos minutos antes había mezclado un poco de ADN con cierta cantidad de mi proteína diseñada. Las proteínas que diseñamos habían empezado su danza microscópica, cual historia de amor, habían sido atraídas por ese aroma negativo del ADN, y empezado a recubrirlo. Una parte de ellas , responsable del auto-ensamblado, les ordenó a todas esas proteínas reunidas alrededor del ADN actuar, condensar el ADN en una pequeña partícula de 300 nm, rígida, alargada como una fibra. Acercamiento. Esto es un virus, una partícula viral artificial, una molécula de ADN condensada por una cubierta proteínica diseñada por nosotros. La danza molecular ha terminado, ahora yo danzo, brinco y grito de emoción. ¿Hasta dónde llegará esto? Semanas después colaboradores del Centro Médico de Nimega nos confirman, esas partículas han logrado entrar a células y entregar el ADN que expresa una proteína fluorescente. Después llegaron los teóricos de la Universidad de Eindhoven y nos cuentan que el proceso físico de ensamblaje es similar al del virus del mosaico del tabaco, nuestra fuente de inspiración.

Este estudio ha demostrado que es posible codificar en diferentes secuencias las mismas funcionalidades que se requieren para crear algún material que imite a componentes biológicos. De una forma es imitar la nanotecnología de la naturaleza. El diseño de moléculas funcionales que se auto-ensamblen en nuevos materiales con propiedades controladas a la escala nanométrica ya es una realidad. El siguiente paso es ahora empezar a crear otros materiales que imiten a la naturaleza de una manera mas compleja, ensambladores de nanomateriales, sensores ultra potentes, captadores de energía solar, cápsulas que respondan a estímulos del cuerpo para que combatan una enfermedad, etc. Las perspectivas son amplias para las partículas virales diseñadas de novo. Se pueden añadir secuencias con función de reconocimiento de células enfermas (por ejemplo, cáncer) para que sean usadas para terapia génica o para entregar otros ARN de interferencia afectando mínimamente al tejido sano. También pueden ser usados para crear vacunas de diseño.

En Hombros De Gigantes

En este punto me pongo a reflexionar sobre todos esos hombres y mujeres que desde hace décadas han contribuido a entender los componentes celulares, no solo para aplicar su conocimiento sino para entender lo que somos, y que con sus contribuciones han cimentado nuestro trabajo actual: podemos diseñar moléculas con un refinamiento tal que imiten a las máquinas moleculares de la naturaleza.2

Si tienes cualquier comentario, sugerencia o pregunta no dudes en dejarla. Gracias por tu atención.

Notas

1. Un polímero es una molécula muy grande formada por múltiples repeticiones de una unidad básica.

2. Si bien la célula no es en esencia una máquina, visualizarla como tal en ciertas ocasiones trae resultados muy prácticos y espectaculares

Escrito por Armando Hernández y publicado originalmente en su blog acerca de bionanotecnología

 

Acerca del autor

Armando Hernández García es Químico de Alimentos egresado de la UNAM. Obtuvo el doctorado en la Universidad de Wageningen, Holanda y actualmente realiza un postdoctorado en la Universidad de Northwestern en Chicago. Su investigación se ha enfocado a entender y controlar los principios que subyacen la formación de nanoestructuras funcionales con proteínas y su posible aplicación biomédica. Contacto: armaquim@gmail.com y blog: http://bionanotecnologias.blogspot.com.
 

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