Autor: C. Daniela Robles-Espinoza
Investigadora en el LIIGH-UNAM
El cáncer es un conjunto de enfermedades que tienen una característica en común: Las células que forman parte de un tumor son capaces de dividirse sin parar, de llegar a órganos distintos del que residen, de producir sustancias que normalmente no generarían. Son células malignas, que sólo ven por sus propias necesidades, que se han olvidado que viven en una comunidad.
Pero… ¿Cómo es que se volvieron tan egoístas, y que adquirieron estas terribles habilidades?
Resulta que, durante su vida, estas células fueron acumulando una serie de cambios en su genoma, cada uno acercando a su portadora a un estado de total descontrol. Esto, acoplado a una extraordinaria habilidad para evadir la vigilancia del sistema inmunológico y, en muchas ocasiones, a una impresionante capacidad de migración y colonización, hace que matar a un tumor se puede volver una tarea muy complicada.
Esta imagen muestra métodos de diagnóstico por imagen que permiten la localización de tumores y la monitorización de la efectividad del tratamiento en pacientes con cáncer.
La medicina moderna utiliza herramientas como la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia en su búsqueda por eliminar todas las células malignas en el tumor de un paciente. En general, si el tumor es sólido y está confinado a un solo lugar, es tratado por cirugía para intentar remover todas las células malignas, y así eliminar o al menos reducir el tumor. Esto puede ser seguido de radioterapia o quimioterapia para matar a las células cancerosas que hayan quedado detrás. Si los tumores no son sólidos, como es el caso de la leucemia o el linfoma, se utiliza la radioterapia o la quimioterapia ya que el cáncer está esparcido en varias zonas del cuerpo. Sin embargo, en muchas ocasiones después de ser tratado por quimioterapia, el tumor vuelve a surgir, demostrando una característica conocida como “resistencia” – efectivamente evadiendo la muerte.
La resistencia a fármacos es un gran problema que médicos, investigadores y empresas farmacéuticas por igual están intentando resolver. Puede tener dos distintos orígenes: intrínseco y adquirido. La resistencia intrínseca se refiere a grupos de células, presentes en el tumor desde antes de ser tratado, que son insensibles al fármaco y que por tanto pueden ser seleccionadas durante el transcurso del tratamiento, de una manera análoga a la selección natural: Las demás células mueren mientras que las resistentes sobreviven y se multiplican, colonizando el tumor. La resistencia adquirida surge en células que solían ser sensibles al fármaco, pero que durante el tratamiento continuaron adquiriendo mutaciones que les permitió sobrevivir. Es por eso que en muchas ocasiones se intenta lo que se llama “terapia de combinación”: La administración al paciente de más de un fármaco, con la esperanza de que las células que son resistentes a uno sean sensibles al otro, o a la combinación de ambos. En muchas ocasiones, estas terapias son exitosas, y el grupo de pacientes en promedio responde mejor a la combinación de fármacos que cuando se administra solamente uno.
Una gran cantidad de estudios recientes han sugerido que la combinación de fármacos funciona mejor porque muestran sinergia: Ambos están trabajando juntos en la misma célula para desactivar mecanismos esenciales de supervivencia. Es por eso que muchos proyectos en la actualidad se centran en el diseño racional y predicción de combinaciones de fármacos que funcionan juntos, o en probar todas las combinaciones posibles experimentalmente para encontrar aquéllas que presentan sinergia. Sin embargo, este campo de la investigación no se escapa de las controversias: muchas combinaciones publicadas no han podido ser replicadas por investigadores independientes, y algunos estudios clínicos en pacientes han tenido que ser interrumpidos por la misma razón (Para un ejemplo, ver referencia 1). No cabe duda de que, cuando se trata de idear estrategias para matar tumores, en una gran cantidad de ocasiones nos siguen ganando la batalla.
Sin embargo, un análisis teórico reciente ha sugerido que el éxito de los resultados clínicos de pacientes que han sido tratados por terapias de combinación podría no deberse a que los fármacos muestren sinergia. Esta explicación alternativa sugiere que algunos pacientes responden mejor al fármaco A, otros al fármaco B, y la mezcla de ambos engloba a los dos grupos de forma simultánea; así se incrementa la probabilidad de éxito del tratamiento aún sin saber a qué grupo pertenece el paciente. Esto es esperanzador porque significa que, si pudiéramos predecir a qué fármaco responderá mejor un paciente específico, entonces no sería necesario administrarle ambos para que responda favorablemente, potencialmente eliminando una gran cantidad de efectos secundarios. Pero entonces el problema cambia… ¿Cómo sabemos cuál es el mejor fármaco para matar el tumor de cada paciente?
Eso, queridos lectores, es el difícil problema de identificación de biomarcadores tumorales… una emocionante área de investigación de la cual hablaremos en la próxima ocasión.
Referencias mencionadas en el texto
1. Choy E et al (2014). Phase II study of olaparib in patients with refractory Ewing sarcoma following failure of standard chemotherapy. BMC Cancer 14:813.
Referencias interesantes
Anonymous (2017). What is Combination Therapy? Dana Farber Cancer Institute website. http://blog.dana-farber.org/insight/2016/11/what-is-combination-therapy/ Consultado el 20 de abril de 2018.
Holohan, C et al (2013). Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Reviews Cancer 13, 714-726.
Palmer and Sorger (2017). Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy. Cell 171(7):1678-1691.
Acerca de la autora
La Dra. C. Daniela Robles-Espinoza es líder del grupo de Genética del Cáncer y Bioinformática del Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano, en la UNAM Campus Juriquilla. La página de su laboratorio es www.liigh.unam.mx/drobles. Le gusta leer libros de ciencia ficción, pintar, los juegos de mesa y hacer ejercicio.
Editores: Emiliano Cantón, Ximena Bonilla