Autor: Carolina Castañeda
En un mundo en el que los costos de la atención médica son cada vez más elevados se vuelve una necesidad comprender la distribución y los factores determinantes de las enfermedades humanas. Aunque en muchos casos los factores ambientales pueden ser fácilmente identificados por la distribución de las enfermedades en poblaciones específicas, en muchos otros las causas de la enfermedad se extienden más allá de los factores ambientales hacia el panorama genético de la localidad. Este panorama genético es heredado de generación en generación y prevalece en una región específica; se extiende con las migraciones hacia regiones lejanas, o se preserva geográficamente gracias a la endogamia. De esta forma, si analizamos las características genómicas de la especie humana nos encontramos con similitudes entre familias o pueblos y con diferencias conforme ampliamos el radio de investigación. A su vez hallaremos diferencias que nos hacen únicos como individuos. Esta información se extiende a lo largo de los cromosomas codificada dentro de secuencias de moléculas que juntas comprenden el ADN. Estas diferencias en la secuencia son llamadas “variantes” y el estudio de la búsqueda de estas variantes a lo largo de todo el genoma se llama cartografía genética. Tal cual fuera un mapa, la cartografía genética nos permite develar los sitios (loci) específicos en que se encuentran las variantes y a su vez observar como estos se heredan juntos, es decir, si se encuentran o no en “desequilibrio de ligamiento”.
Algunas variantes pueden relacionarse con la predisposición a diversas enfermedades, otras, al interrumpir la función de un gen determinado son causantes de enfermedades denominadas “mendelianas”. La mayoría de las enfermedades mendelianas son raras y con frecuencia pueden identificarse por patrones de herencia característicos. Para inferir las causas de estas enfermedades, pueden llevarse a cabo estudios observacionales de la historia familiar de la enfermedad buscando marcadores específicos relacionados con el origen de sus signos y síntomas. Por otro lado, muchas enfermedades crónico-degenerativas comunes que se presentan principalmente en adultos, muestran agregación familiar que generalmente no sigue los patrones de la herencia de las enfermedades mendelianas, y que en algunos casos son causadas por múltiples genes interactuando entre sí y con diversos factores ambientales. Algunos ejemplos son: la enfermedad coronaria, la hipertensión, la diabetes, la obesidad, varios tipos de cáncer, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades se denominan enfermedades complejas. Los mecanismos genéticos y su nivel de relevancia en la etiología de las enfermedades complejas son menos claros y la exploración de su inferencia causal requiere mayor profundidad de análisis.
La ciencia que se encarga de hacer estas inferencias causales es la epidemiología genética y hecha mano de técnicas de epidemiología tradicional, genética estadística, genética humana y genética de poblaciones. Una de las herramientas favoritas de los especialistas en epidemiología genética son los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés). Los GWAS son herramientas que hacen comparaciones estadísticas del panorama genómico (representado por variaciones de una sola letra en el código genético o “SNPs”) entre dos cohortes que pertenecen a una población (generalmente casos contra controles). Son útiles para observar los conjuntos de variaciones genéticas que tienden a heredarse juntos dentro de una población (conocidos como haplotipos), que ocurren con mayor frecuencia en los pacientes con una enfermedad determinada, o que sugieren la respuesta de los pacientes a un tratamiento determinado. Así, la diferencia de frecuencias individuales de cada una de las dos o más versiones de un gen (llamadas alelos) entre el grupo de casos y el grupo de controles, permite llevar a cabo una inferencia causal sobre si existe asociación entre la versión del gen identificada y la enfermedad investigada. No obstante, ésta, como todas las tecnologías, tiene sus limitaciones. Aún cuando ha sido ampliamente explotada en las últimas décadas y nos ha permitido acceder al conocimiento invaluable sobre la etiología de muchas enfermedades, los GWAS tienen capacidad limitada y sólo nos muestran la información genética de los individuos dentro de las poblaciones en baja resolución. Si bien nos dan una idea de las regiones asociadas a la característica observada, no nos dicen exactamente cuál es la variante causal, ni qué gen (o genes) son afectados por dicha variante. Este problema es resultado del hecho de que, a menudo, existen muchas variantes a las cuáles, por el hecho de encontrarse cercanas en el genoma y heredarse juntas, se les asigna el mismo poder estadístico de asociación que la variante centinela o “mayormente asociada”. Aunado a esto, más del 90% de las variantes que se han asociado a una enfermedad se encuentran en sitios del mapa genético que no tienen un papel directo sobre los procesos celulares conocidos. Es decir, son regiones que le dan estructura al genoma pero que no codifican para nada conocido y en muchos de los casos, se encuentran muy lejos de las regiones que sí tienen un papel directo en los procesos celulares. ¿Qué es lo que están haciendo estas variantes?, ¿Cómo afectan los procesos celulares? En otras palabras, conocemos su asociación estadística, pero, ¿cuál es su asociación biológica? Es como si dijéramos que el tener el dedo pulgar de color amarillo confiere un riesgo a padecer cáncer de pulmón porque se ha demostrado una asociación estadística con la enfermedad. En realidad, la mayor parte de los fumadores con un hábito muy arraigado tienen sus dedos pulgar e índice de color amarillo por el simple hecho de sostener el cigarro, y esto no implica una asociación biológica entre los dos. El color amarillo es un signo, no una causa. Hace falta conocer la historia completa para poder determinar asociaciones reales.
Preguntas de este tipo conforman los enigmas más interesantes de la epidemiología genética y han dado pie al desarrollo de muchas otras tecnologías cuyo fin es darnos una mayor resolución para el entendimiento de la etiología genética de las enfermedades. .
Gracias a nuestro conocimiento de más detalles, hoy se observa una tendencia hacia el diagnóstico cada vez más temprano de la enfermedad y la prevención de la misma al evaluar y modificar nuestro estilo de vida. A través del análisis funcional de las variantes genéticas, podemos abordar el mecanismo de la enfermedad. Esto nos permitirá desarrollar tratamientos innovadores y descubrir nuevos medicamentos. El panorama de la medicina hoy más que nunca, echando mano de la investigación, tiene puestos sus límites en el infinito.
Para saber más:
https://www.yourgenome.org/facts/what-is-a-complex-disease
https://www.yourgenome.org/facts/what-is-genetic-variation
https://www.youtube.com/watch?v=hdCAFteGhPg
https://www.youtube.com/watch?v=XGLcvAUkOaw
Acerca de la autora
Carolina Castañeda es Ingeniera Bioquímica y candidata a Doctora en Ciencias Biomédicas. Trabaja en el laboratorio de Genética del Cáncer y Bioinformática del Laboratorio Internacional de Investigación sobre el Genoma Humano, en la UNAM Campus Juriquilla, identificando variaciones genéticas (raras y comunes) que predisponen a desarrollar melanoma. Carolina utiliza técnicas bioinformáticas para analizar datos de secuenciación de un estudio de caso-control en colaboración con la universidad de Leeds y el Instituto Sanger en Reino Unido.
Editores: Emiliano Cantón, Ximena Bonilla